Денис Куэйд родился в Хьюстоне, штат Техас, в семье электрика. Он обучался актерскому мастерству в школе и колледже, но бросил учебу до ее официального окончания, отправившись в Лос-Анджелес строить карьеру. В то время как его брат Рэнди уже отличился некоторыми карьерными достижениями, Денис только пытался найти работу. Но скоро его заметили, в частности после ролей в «Прорываясь» (1979) и «Парни, что надо» (1983).
Кроме актерского искусства, Денис увлекается и музыкой: он частенько играет со своей музыкальной группой «Акулы».