Действие сюжета разворачивается в 1851 году на Диком Западе во времена золотой лихорадки. Обитающие в Орегоне братья-наёмники Чарли и Илай Систерс (Феникс и Райли) должны отыскать и убить золотоискателя по имени Херманн Кермит Варма (Джилленхол) по заказу таинственного Командора (Хауэр). Вскоре герои отправляются в Калифорнию, попутно переживая множество бурных приключении. Когда же братья всё-таки обнаруживают Варму, то решают отказаться от своей миссии и стать его верными помощниками.

Лента основана на одноимённом романе Патрика ДеУитта, который и выступил сценаристом проекта вместе с Тома Бидегеном («Дипан», «Ржавчина и кость») и самим Жаком Одиаром. Для Одиара «Братья Систерс» стали первой англоязычной картиной.

Брати Сістерс