Действие сюжета разворачивается в 1969-м году. Актёр Рик Далтон (Леонардо ДиКаприо) ‒ бывшая звезда некогда популярного телевестерна «Bounty Law» ‒ вместе со своим дублёром Клиффом Бутом (Брэд Питт) безуспешно пытается сделать карьеру в Голливуде, который изменился до неузнаваемости за последние годы. Однако вскоре выясняется, что у Рика есть знаменитая соседка ‒ актриса Шэрон Тэйт (Марго Робби), жена режиссёра Романа Полански, впоследствии жестоко убитая членами секты Чарльза Мэнсона (Дэймон Херриман).

По словам самого Тарантино, «Однажды в Голливуде» имеет много общего с «Криминальным чтивом», в том числе в плане структуры сюжета и атмосферы. 

«Я работал над сценарием в течение пяти лет, и прожил в округе Лос-Анджелес большую часть своей жизни, включая 1969 год, когда мне было семь лет», ‒ сообщил режиссёр. «Я невероятно рад возможности рассказать историю о тех Лос-Анджелесе и Голливуде, которых больше не существует. Также я безумно счастлив предстоящей работе с динамичным дуэтом ДиКаприо и Питта в образах Рика и Клиффа».

Бред Пітт, Одного разу у Голлівуді